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Título : Potenciais inibidores da cruzaína : tentativa de síntese de unidades estruturais chave para obtenção do MB15 e seus análogos.
Autor : Silva, Vivian Magalhães Freitas
metadata.dc.contributor.advisor: Braga, Saulo Fehelberg Pinto
metadata.dc.contributor.referee: Reis, Adriana Cotta Cardoso
Reis, Rúbia Castro Fernandes Melo
Braga, Saulo Fehelberg Pinto
Palabras clave : Doença de Chagas
Cruzaína
Trypanosoma cruzi
MB15
Aminação redutiva
Amidas
Fecha de publicación : 2023
Citación : SILVA, Vivian Magalhães Freitas. Potenciais inibidores da cruzaína: tentativa de síntese de unidades estruturais chave para obtenção do MB15 e seus análogos. 75 f. 2023. Monografia (Graduação em Farmácia) - Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, 2023.
Resumen : A doença de Chagas representa um sério problema de saúde pública, levando a mais de 12.000 mortes anualmente e afetando entre 6 e 7 milhões de indivíduos devido à infecção pelo Trypanosoma cruzi, o agente causador. O Brasil se destaca como o segundo país em número de infectados (1,9 milhão). A inadequação do atual arsenal terapêutico ressalta a necessidade crucial de desenvolver fármacos mais eficazes e menos tóxicos para o tratamento dessa enfermidade. A cruzaína, principal cisteíno protease do T. cruzi, é vital para a sobrevivência do parasita e é um alvo molecular validado na busca por agentes tripanocidas. O MB15, um inibidor não peptídico e não covalente, se destaca entre os inibidores de cruzaína descobertos (CI50 de 5 µM), também demonstrando efeito in vitro contra o T. cruzi (CI50 32 µM). Sua estrutura única o torna um candidato inovador na exploração de novos inibidores permitindo modificações em múltiplos pontos da molécula, visando estabelecer uma correlação entre estrutura e atividade, a fim de gerar análogos mais potentes. Uma triagem virtual conduzida por nosso grupo de pesquisa identificou diversos análogos do MB15 com potencial atividade contra a cruzaína. Esses análogos possuem variações estruturais na porção 3,4-difluorofenila do MB15 e no grupo amida. O presente trabalho propôs a síntese e caracterização por Ressonância Magnética Nuclear de 1H e 13C de intermediários estruturais do MB15, planejados a partir de sua análise retrossintética e variação dos substituintes nos reagentes de partida. No entanto, inúmeras tentativas de síntese foram realizadas para formação de fenolamidas sem que os produtos fossem obtidos em quantidade e pureza satisfatória para viabilizar as próximas etapas, ainda que utilizando condições de reação diversas. Em contraste, a etapa de aminação redutiva mostrou resultados promissores. Apesar desse relativo insucesso, este trabalho serviu para conhecer as limitações na obtenção desses intermediários-chave e estabelecer as melhores condições de reação, abrindo caminho para prosseguir com a obtenção de análogos do MB15 como potenciais candidatos à fármacos tripanocidas.
metadata.dc.description.abstracten: Chagas disease represents a serious public health issue, leading to over 12,000 deaths annually and affecting between 6 to 7 million individuals due to infection by Trypanosoma cruzi, its causative agent. Brazil stands out as the second country in terms of the number of infected individuals (1.9 million). The inadequacy of the current therapeutic arsenal underscores the crucial need to develop more effective and less toxic drugs for treating this ailment. Cruzain, the primary cysteine protease of T. cruzi, is vital for the parasite's survival and is a validated molecular target in the search for trypanocidal agents. MB15, a non-peptidic and non-covalent inhibitor, stands out among discovered cruzain inhibitors (IC50 of 5 µM), also demonstrating in vitro effect against T. cruzi (IC50 32 µM). MB15 boasts a unique structure, making it an innovative candidate in exploring new inhibitors. Its structural characteristics allow modifications at multiple points in the molecule, aiming to establish a correlation between structure and activity to generate more potent analogs. A virtual screening conducted by our research group identified several MB15 analogs with potential activity against cruzain. These analogs carry out structural variations in the 3,4-difluorophenyl and amide portion of MB15. This study proposed the synthesis and characterization by 1H and 13C Nuclear Magnetic Resonance of key structural intermediates of MB15, designed based on its retrosynthetic analysis and variation of substituents in the starting reagents. However, numerous synthesis attempts for the formation of phenolamides resulted in unsatisfactory product quantities and purity to be used in the next steps, even under various reaction conditions. In contrast, the reductive amination step showed more promising results. Despite this relative lack of success, this work was necessary to uncover the reactions limitation sand to establish the best reaction conditions, paving the way to the obtention of MB15 derivatives as potential trypanocidal drug candidates.
URI : http://www.monografias.ufop.br/handle/35400000/5898
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