Potenciais inibidores da cruzaína : tentativa de síntese de unidades estruturais chave para obtenção do MB15 e seus análogos.

Abstract

A doença de Chagas representa um sério problema de saúde pública, levando a mais de 12.000 mortes anualmente e afetando entre 6 e 7 milhões de indivíduos devido à infecção pelo Trypanosoma cruzi, o agente causador. O Brasil se destaca como o segundo país em número de infectados (1,9 milhão). A inadequação do atual arsenal terapêutico ressalta a necessidade crucial de desenvolver fármacos mais eficazes e menos tóxicos para o tratamento dessa enfermidade. A cruzaína, principal cisteíno protease do T. cruzi, é vital para a sobrevivência do parasita e é um alvo molecular validado na busca por agentes tripanocidas. O MB15, um inibidor não peptídico e não covalente, se destaca entre os inibidores de cruzaína descobertos (CI50 de 5 µM), também demonstrando efeito in vitro contra o T. cruzi (CI50 32 µM). Sua estrutura única o torna um candidato inovador na exploração de novos inibidores permitindo modificações em múltiplos pontos da molécula, visando estabelecer uma correlação entre estrutura e atividade, a fim de gerar análogos mais potentes. Uma triagem virtual conduzida por nosso grupo de pesquisa identificou diversos análogos do MB15 com potencial atividade contra a cruzaína. Esses análogos possuem variações estruturais na porção 3,4-difluorofenila do MB15 e no grupo amida. O presente trabalho propôs a síntese e caracterização por Ressonância Magnética Nuclear de 1H e 13C de intermediários estruturais do MB15, planejados a partir de sua análise retrossintética e variação dos substituintes nos reagentes de partida. No entanto, inúmeras tentativas de síntese foram realizadas para formação de fenolamidas sem que os produtos fossem obtidos em quantidade e pureza satisfatória para viabilizar as próximas etapas, ainda que utilizando condições de reação diversas. Em contraste, a etapa de aminação redutiva mostrou resultados promissores. Apesar desse relativo insucesso, este trabalho serviu para conhecer as limitações na obtenção desses intermediários-chave e estabelecer as melhores condições de reação, abrindo caminho para prosseguir com a obtenção de análogos do MB15 como potenciais candidatos à fármacos tripanocidas.