Síntese de fenol-amidas para acoplamento com derivados N-benzilpiperidinas na obtenção de inibidores potenciais da cruzaína.

Abstract

A doença de Chagas representa um grave problema de saúde pública com mais de 7.000 mortes registradas anualmente e uma estimativa de 6 a 8 milhões de pessoas infectadas pelo Trypanosoma cruzi, agente etiológico da doença, sendo o Brasil o segundo país em número de infectados (1,15 milhão). O atual arsenal terapêutico disponível apresenta limitações físicoquímicas além de alta toxicidade, portanto, a busca por fármacos mais efetivos e menos tóxicos para o tratamento da doença de Chagas é de fundamental importância. A cruzaína é a principal cisteíno protease do T. cruzi e é considerada essencial para a sobrevivência do parasito, sendo um alvo molecular validado na busca de agentes tripanocidas. Dentre os inibidores de cruzaína descobertos destaca-se o MB15, um inibidor não peptídico e não covalente com atividade potente frente à enzima cruzaína, com valor de CI50 de 5 µM, e atividade in vitro contra o T. cruzi (CI50 32 µM). No presente trabalho de conclusão de curso, se propôs a síntese de fenolamidas, para que estas possam ser utilizadas para as reações de acoplamento com os derivados de 4-hidroxi-N-benzilpiperidinas, que estão sendo sintetizados em projeto paralelo, para obtenção de análogos do MB15. Após diversas tentativas de obter os produtos propostos, sendo necessário modificar as técnicas descritas em artigos científicos, padronizou-se as melhores condições para as reações serem realizadas. Neste trabalho foi realizada a proteção da hidroxila fenólica de dois derivados de ácidos carboxílicos, obtidas dez amidas e realizada a desproteção em cinco destas fenol-amidas, as quais 3 foram obtidas puras, podendo ser utilizadas nas reações de acoplamento com os derivados N-benzilpiperidinas mesilados, que estão sendo sintetizados em projeto paralelo. Graças à natureza convergente das rotas sintéticas, as 3 fenolamidas puras obtidas podem dar origem a inúmeros compostos distintos ao serem acopladas com os derivados mencionados.