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Título: Síntese de novas benzamidas com potencial atividade citotóxica contra linhagens de células tumorais.
Autor(es): Carlos, Jéssica Vieira
Orientador(es): Hilário, Flaviane Francisco
Membros da banca: Hilário, Flaviane Francisco
Santos, Viviane Martins Rebello dos
Souza, Thiago Belarmino de
Palavras-chave: Benzamidas
Antineoplásicos
Inibidores de histona desacetilases
Data do documento: 2023
Referência: CARLOS, Jéssica Vieira. Síntese de novas benzamidas com potencial atividade citotóxica contra linhagens de células tumorais. 2023. 63 f. Monografia (Graduação em Farmácia) - Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, 2023.
Resumo: A inibição de desacetilases de histonas (HDACs) é reconhecidamente um mecanismo epigenético, que promove a apoptose, a diferenciação e/ou a redução da proliferação de células tumorais, revelando-se uma importante opção de tratamento antineoplásico. Dentre as classes estruturais de compostos inibidores de HDACs pode-se destacar a classe das benzamidas, representada pelo Entinostat - um composto que tem sido empregado em estudos clínicos de fase I e II no tratamento de leucemia, linfomas e tumores sólidos. Estruturas cristalográficas revelaram que (A) a inibição de HDACs baseia-se na quelação de cátion zinco divalente, presente no fundo de um bolso estreito no sítio ativo de HDACs Zn-dependentes e que (B) o farmacóforo clássico para os inibidores de HDACs Zn-dependentes consiste de três elementos estruturais distintos: 1) um elemento de ligação ao zinco (ZBD); 2) um elemento de tampa - cap, que é um grupo lipofílico de reconhecimento celular; e 3) um elemento de ligação - linker, que é um ligante hidrofóbico que une os grupos 1) e 2). Nesse contexto, no presente trabalho foram planejadas e sintetizadas duas novas benzamidas que apresentam o farmacóforo clássico anteriormente citado, portanto, são potenciais inibidores de HDACs Zn-dependentes, com potencial atividade citotóxica. Essas novas benzamidas serão avaliadas quanto à atividade antitumoral e quanto ao mecanismo de ação a fim de verificar se a atividade citotóxica se dará, caso esteja presente, por meio da inibição de desacetilases de histonas (HDACs).
Resumo em outra língua: Inhibition of histone deacetylases (HDACs) is recognised as an epigenetic mechanism that promotes apoptosis, differentiation and/or reduced proliferation of tumor cells, making it an important antineoplastic treatment option. Among the structural classes of HDAC inhibitor compounds, we can highlight the benzamide class, represented by Entinostat - a compound that has been used in phase I and II clinical studies in the treatment of leukemia, lymphomas and solid tumors. Crystallographic structures revealed that (A) HDAC inhibition is based on the chelation of a divalent zinc cation, present at the bottom of a narrow pocket in the active site of Zn-dependent HDACs and that (B) the classic pharmacophore for Zn-dependent HDAC inhibitors consists of three distinct structural elements: 1) a zinc-binding domain (ZBD); 2) a cap element, which is a lipophilic cell recognition group; and 3) a linker element, which is a hydrophobic ligand that binds groups 1) and 2). In this context, two new benzamides have been designed and synthesized which have the classic pharmacophore mentioned above and are therefore potential inhibitors of Zn-dependent HDACs with antitumor activity. These new benzamides will be evaluated for their antitumor activity and their mechanism of action in order to see if the antitumor activity, if present, occurs through the inhibition of histone deacetylases (HDACs).
URI: http://www.monografias.ufop.br/handle/35400000/6347
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