Síntese de novas benzamidas com potencial atividade citotóxica contra linhagens de células tumorais.

Abstract

A inibição de desacetilases de histonas (HDACs) é reconhecidamente um mecanismo epigenético, que promove a apoptose, a diferenciação e/ou a redução da proliferação de células tumorais, revelando-se uma importante opção de tratamento antineoplásico. Dentre as classes estruturais de compostos inibidores de HDACs pode-se destacar a classe das benzamidas, representada pelo Entinostat - um composto que tem sido empregado em estudos clínicos de fase I e II no tratamento de leucemia, linfomas e tumores sólidos. Estruturas cristalográficas revelaram que (A) a inibição de HDACs baseia-se na quelação de cátion zinco divalente, presente no fundo de um bolso estreito no sítio ativo de HDACs Zn-dependentes e que (B) o farmacóforo clássico para os inibidores de HDACs Zn-dependentes consiste de três elementos estruturais distintos: 1) um elemento de ligação ao zinco (ZBD); 2) um elemento de tampa - cap, que é um grupo lipofílico de reconhecimento celular; e 3) um elemento de ligação - linker, que é um ligante hidrofóbico que une os grupos 1) e 2). Nesse contexto, no presente trabalho foram planejadas e sintetizadas duas novas benzamidas que apresentam o farmacóforo clássico anteriormente citado, portanto, são potenciais inibidores de HDACs Zn-dependentes, com potencial atividade citotóxica. Essas novas benzamidas serão avaliadas quanto à atividade antitumoral e quanto ao mecanismo de ação a fim de verificar se a atividade citotóxica se dará, caso esteja presente, por meio da inibição de desacetilases de histonas (HDACs).