Análise temporal da hepatotoxicidade induzida pelo paracetamol.

Abstract

O paracetamol, é um dos analgésicos e antipiréticos mais utilizados, porém devido ao acesso fácil ao medicamento e a automedicação da população tem-se observado um aumento no número de intoxicações por este fármaco. A utilização do paracetamol em doses elevadas pode causar danos hepáticos irreversíveis. A hepatotoxicidade ocasionada pelo paracetamol é iniciada por um metabólito reativo chamado N‐acetil-p-benzoquinonimina (NAPQI) que, em baixas quantidades é neutralizado pela glutationa hepática (GSH), entretanto em excesso pode ocasionar depleção de GSH e sérios danos hepáticos. Baseado no exposto, o presente estudo teve como objetivo avaliar as principais alterações hepáticas decorrentes da intoxicação com paracetamol em curto prazo (3 horas) e em longo prazo (12 horas). Para tal, foram utilizados 21 camundongos C57BL/6 distribuídos nos seguintes grupos: Grupo controle (n=7) que recebeu apenas água; Grupo APAP 3H (n=7) e Grupo APAP 12H (n=7) que receberam a dose tóxica de paracetamol 500 mg/kg, 3 ou 12 horas antes da eutanásia, respectivamente. Após a eutanásia, amostras do soro e fígado foram coletadas e armazenadas para a avaliação da função hepática e renal, análise dos biomarcadores do estado redox hepático, análise histopatológica e perfil inflamatório. Os resultados mostraram que houve um aumento significativo das enzimas ALT e AST após 12 h de intoxicação, sugerindo lesão hepática. Na função renal observamos um aumento de creatinina após 3 e 12 horas de intoxicação. Já em relação à concentração de ureia observamos um aumento em seus níveis após 12 horas. Em relação aos biomarcadores do estado redox houve um aumento de proteína carbonilada após 12 horas e um aumento de peroxidação lipídica tanto em 3 horas como em 12 horas. Enquanto na quantificação dos grupamentos sulfidrila houve uma redução após 12 horas de exposição ao fármaco. No que diz respeito aos componentes da via do inflamassoma observou-se que uma diminuição na expressão de IL-18 e CASP-1 em 3 horas, já em 12 horas houve aumento na expressão de IL-18, CASP-1, NLRP3 e IL1-β. Também foi observado um aumento na concentração das citocinas pro-inflamatórias TNF e IL-6 em 12 horas de intoxicação. Além disso, na histoarquitetura hepática os índices de necrose e hiperemia aumentaram após 12 horas de exposição, enquanto a binucleação diminuiu nesse período. Dessa forma, concluímos que o paracetamol induz lesões hepáticas já nas primeiras horas de intoxicação, sendo que no período de 12 horas após a intoxicação todos os parâmetros avaliados foram alterados. Sendo assim, a análise temporal dos efeitos hepatotóxicos desse fármaco poderá abrir novas perspectivas para estudos clínicos que visem uma abordagem terapêutica mais eficiente, aumentando a chance de sobrevida do indivíduo intoxicado.