Interação molecular da Nitazoxanida por meio de uma abordagem proteômica.

Abstract

A Nitazoxanida e o seu metabólito Tizoxanida apresentam ampla atividade antiparasitária sobre protozoários, bactérias e vírus. A falta da elucidação de estudos das interações moleculares entre a NTZ e o organismo de mamíferos deixa uma lacuna sobre possíveis alvos farmacológicos da droga. Os estudos dessas interações contribuem para o esclarecimento de mecanismos de ação sobre alvos farmacológicos e para identificar possíveis novas aplicações e efeitos adversos dos mesmos. Para isso, neste trabalho, foi realizado um estudo de interações da NTZ com proteínas de mamíferos, por meio de modelagem molecular. Dentre as proteínas identificadas previamente pelo nosso grupo de trabalho, estão as sulfotransferases, responsáveis pela sulfonação de compostos endógenos e xenobióticos, estão entre as proteínas identificadas. Os resultados obtidos mostraram que a NTZ se liga a três isoformas da sulfotransferase, SULT1A1, SULT1B1 e SULT1C1. As sulfotransferases, particularmente SULT1A1, estão super expressas em alguns tipos de câncer, como colorretal e gástrico. E estudos apontam que essa desregulação da expressão pode levar ao aumento do crescimento celular e angiogênese, contribuindo para o desenvolvimento do tumor. Além de levar ao desequilíbrio de substratos como os estrogênios, podendo exacerbar ainda mais a susceptibilidade ao câncer. Desta forma, a inibição da enzima se faz uma alternativa ao tratamento da doença. Em virtude disso, foi realizada investigação das características de interações da NTZ com a sulfotransferase e, se o fármaco é um potencial inibidor da enzima por meio de análises de modelagem molecular. A modelagem revelou a inibição da SULT pela NTZ. Essa substância possui constante de inibição da ordem de 10-6 M, valor esse coincidente com a concentração de NTZ suficiente para inibir alvos moleculares já elucidados, como a GSTP1. Ademais, a NTZ também possui os mesmos sítios de interação (Fenilalanina 142 e Lisina 106) com a SULT1A1 que o estradiol, e os inibidores, Meclofenamato e Nimesulida, caracterizando uma inibição competitiva.