Tentativa de síntese de novos análogos do metotrexato para a avaliação da atividade antitumoral

Abstract

Introdução: O câncer é um conjunto de doenças que apresenta altas taxas de morbidade e de mortalidade em todo o mundo, envolvendo altos custos de tratamento. Atualmente, há disponível no mercado farmacêutico uma vasta gama de fármacos antineoplásicos, sendo que o metotrexato (MTX) está entre os mais utilizados contra diferentes tipos de câncer. Esse fármaco atua inibindo a enzima diidrofolatoredutase (DHFR), o que impede a síntese de timidina, comprometendo mecanismos de síntese, reparo e replicação do ADN, levando à morte células cancerosas que se encontram em constante crescimento. No entanto, o MTX apresenta uma elevada toxicidade para células saudáveis, o que pode estar associado à sua elevada semelhança estrutural com o ligante natural, o diidrofolato. Objetivo: Desenvolver novos agentes terapêuticos, mais potentes e seletivos que o MTX, como uma estratégia de combate ao câncer. Metodologia: Após o entendimento da relação estrutura-atividade do MTX, planejou-se a estrutura de três novos análogos do MTX. As novas moléculas seriam obtidas empregando-se síntese linear para a formação do intermediário 2,4-diamino-6-(hidróximetil)-pteridinapor meio de uma reação de condensação do cloridrato de 2,4,5,6-tetraminopirimidina com 1,3-dihidroxiacetona. Uma vez obtido, seria realizada uma reação de sulfonação da hidroxila deste composto, cujo produto seria empregado em reações de substituição nucleofílica (síntese de Willianson clássica) com três fenolatos, moléculas inéditas também sintetizadas neste trabalho, dando origem aos novos análogos do MTX. Os produtos obtidos seriam purificados e caracterizados por métodos cromatográficos e espectroscópicos. Resultado: Foram propostos três novos análogos do MTX, mantendo-se o grupo farmacofórico do MTX e modificando pontos específicos, acreditando-se melhorar as características farmacocinéticas dos novos análogos em relação ao MTX. Obtiveram-se em bons rendimentos os três compostos fenólicos, a partir dos quais se obteriam os respectivos fenolatos, que foram caracterizados por métodos cromatográficos e espectroscópicos. A síntese do intermediário 2,4-diamino-6-(hidróximetil)-pteridina necessitou ser revista após a primeira tentativa, em que apresentou baixo rendimento. Em novas tentativas foi possível melhorar o rendimento e a pureza do produto. A reação de sulfonação deste intermediário necessitou ser modificada para uma reação de bromação, pois após a obtenção do 2,4-diamino-6-(hidróximetil)-pteridina, percebeu-se que o mesmo não era solúvel no solvente da reação de sulfonação planejada. A reação de bromação forneceu um produto que não pôde ser purificado, portanto, não foi possívelobter o composto 2,4-diamino-6-(bromometil)-pteridina, não sendo possível realizar o término da síntese dos novos análogos do MTX planejados. Conclusão: Acredita-se que após adequações na metodologia para a reação de obtenção do intermediário chave, 2,4-diamino-6-(bromometil)-pteridina, os novos análogospoderão ser obtidos. Desta forma, como perspectivas futuras, tem-se a obtenção, a purificação e a caracterização estrutural dos novos análogos do MTX por métodos cromatográficos e espectroscópicos, seguindo-se à avaliação da atividade antitumoral in vitro e da seletividade dos novos análogos e, caso a atividade antitumoral seja comprovada, será realizado o estudo do mecanismo pelo qual essa atividade ocorre.